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福樂康藥業(yè)
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國正農(nóng)業(yè)

痔痛寧氣霧劑治療血栓外痔與炎性外痔的療效觀察

血栓外痔與炎性外痔是臨床肛門病中的常見病和多發(fā)病,我們根據(jù)中醫(yī)辨證論治的理論,對(duì)血栓外痔和炎性外痔引起的疼痛、水腫,選用痔痛寧氣霧劑治療取得較好的療效,現(xiàn)報(bào)導(dǎo)如下
2020-06-30

痔痛寧氣霧劑 治療肛門瘙癢癥的臨床觀察

肛門瘙癢癥為臨床常見的一種局限性皮膚瘙癢癥,由于其發(fā)病率高,瘙癢劇烈,不易治愈,嚴(yán)重影響休息和睡眠,因此臨床治療中需要一種療效迅速,治愈率高,使用方便的外用藥。1990年以來我們采用痔痛寧氣霧劑與馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏對(duì)照治療肛門瘙癢癥,取得了滿意的療效。
2020-06-30

制藥工藝用水的生產(chǎn)工藝技術(shù)

摘要:制藥工藝用水是藥品生產(chǎn)工藝中使用的水,其中包括飲用水、純化水(即去離子水、蒸福水和注射用水)。 關(guān)鍵詞:制藥工藝用水:生產(chǎn):工藝技術(shù) 1藥用純化水的制備 純化水為采用離子交換法、反滲透法、蒸餾法或其他適宜的方法制得藥用的水,無任何附加劑。 1.1?純化水的制備工藝。目前在制藥企業(yè)生產(chǎn)中主要有以下四種純化水制備工藝流程。 1.1.1?預(yù)處理工序第一道是投加絮凝劑,以促使水中膠體狀微粒凝聚,可去除水中部分鐵、錳、氟和有機(jī)物。投加的絮凝劑的常用種類有ST高效絮凝劑、聚合氯化鋁,有時(shí)再添加聚丙烯酸胺以增強(qiáng)凝聚效果。 1.1.2地表水除濁劑 此流程適用于濁度<30的河水與普通自來水,通過處理一般可使清水濁度<1。 1.1.3原水同時(shí)除濁、除有機(jī)物及余氯。如原水中有機(jī)物(COD)、余氯含量高,則采用以下流程: 其中,多介質(zhì)過濾器主要去除水中懸浮物、機(jī)械雜質(zhì),降低出水濁度,以滿足后退深度凈水、脫鹽系統(tǒng)的進(jìn)水水質(zhì)指標(biāo)?;钚蕴窟^濾器采用粒狀活性炭作濾料來吸附有機(jī)物、余氯、膠體,降低色度、濁度,保證后道系統(tǒng)的正常運(yùn)行。精密過濾器其過濾精度有1Pm、5Pm、10Pm等,是一種效率高、阻力小的深層過濾方式,可用于膜分離系統(tǒng)的保安過濾器。 1.2純化水的設(shè)備及其原理 1.2.1離子交換柱。產(chǎn)水量:5mol以下常用有機(jī)玻璃制造,其柱高與柱徑之比為5:10;產(chǎn)水量較大時(shí),材質(zhì)多為鋼材膠或復(fù)合玻璃鋼的有機(jī)玻璃,其高徑比為2:5。樹脂層高度約占圓筒高度的60%。上排污口工作期用以排空氣,在再生和反洗時(shí)用以排污。下排污口在工作前用以通入壓縮空氣使樹脂松動(dòng),正洗時(shí)用以排污。陽、陰離子交換柱的運(yùn)行操作,可分四個(gè)步驟:制水、反洗、再生、正洗。 1.2.2電滲析器。是在外加直流電場(chǎng)作用下,利用離子交換膜對(duì)溶液中離子的選擇透過性,使溶液中陰陽離子發(fā)生離子遷移,分別通過陰、陽離子交換膜而達(dá)到除鹽或濃縮目的。電滲析器由陰、陽離子交換膜、隔板、極板、壓緊裝置等部件組成。離子交換膜可分為均相膜半均相膜、導(dǎo)相膜3種。純水用膜都用導(dǎo)相膜,它是將離子交換樹脂粉末與尼龍網(wǎng)在一起熱壓,將其固定在聚乙烯膜上,膜厚一般5mm,陽膜是聚乙烯苯乙烯磺酸型,陰膜是聚乙烯苯乙烯季鐵型,陽膜只允許通過陽離子,陰膜只允許通過陰離子。 1.2.3反滲透法。反滲透法實(shí)際是將水通過半透膜去除雜質(zhì),從而得到純凈的水。因?yàn)橥ǔ5臐B透概念是指一種濃溶液向一種稀溶液的自然滲透,但在這里是講靠外界壓力使原水中的水透過膜,而雜質(zhì)被膜阻擋下來,原水中的雜質(zhì)濃度將越來越高,故稱做反滲透。反滲透裝置與一般微孔膜過濾裝置的結(jié)構(gòu)完全一樣,但需要較高的壓力(一般在2.5-7MPa),所以結(jié)構(gòu)強(qiáng)度要求高。水透過率較低,故一般反滲透裝置中單位體積的膜面積要大。 2注射用水的制備 注射用水可用蒸餾水機(jī)或反滲透法制備,注射用水的純度與純化水相類似,但其主要區(qū)別是注射用水中不含微生物和熱原物。 2.1注射用水制備工藝流程。 流程I是以純水為進(jìn)料用水用蒸餾法制備蒸餾水作為注射用水,為各國藥典所收載,是國外最常用的注射用水制備方法。蒸餾法能有效地除去水中細(xì)菌、熱原和其他絕大部分有機(jī)物質(zhì),我國目前正在用多效蒸餾水機(jī)代替原來的塔式單效蒸餾水機(jī),大大地降低蒸汽和冷卻水消耗,質(zhì)量符合GMP要求,并且方法簡(jiǎn)單易行、可靠,各項(xiàng)指標(biāo)均符合我國藥典規(guī)定。 流程II是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的新技術(shù),系用反滲透加上離子交換法制成高純水,再用超濾裝置去除熱原,經(jīng)紫外線殺菌,最終經(jīng)微孔濾膜濾除微粒而制得注射用水。此流程的操作費(fèi)用較低,但受膜技術(shù)水平的影響,我國尚未廣泛用于針劑配液,可用于針劑洗瓶或動(dòng)物注射劑。美國藥典[19版]已收載反滲透制備注射用水方法。 2.2注射用水設(shè)備。蒸餾水機(jī)可分為多效蒸餾水機(jī)和氣壓式蒸餾水機(jī)兩大類,其中多效蒸餾水機(jī)又可分為列管式、盤管式和板式3種類型。板式現(xiàn)尚未廣泛使用。 2.2.1列管式多效蒸餾水機(jī)。列管式多效蒸餾水機(jī)是采用列管式的多效蒸發(fā)制取蒸餾水的設(shè)備。多效蒸餾水機(jī)的效數(shù)多為3-5效,5效以上時(shí)蒸汽耗量降低不明顯。 2.2.2塔式多效蒸餾水器。此種蒸發(fā)器屬于蛇管降膜蒸發(fā)器,又稱盤管式多效蒸餾水器。蒸發(fā)傳熱面是蛇管結(jié)構(gòu),蛇管上方設(shè)有進(jìn)料水分布器,將料水均勻地分布到蛇管的外表面,吸收熱量后,部分蒸發(fā),二次蒸汽經(jīng)除沫器分出霧滴后,由導(dǎo)管送入有效,作為該效的熱源;未蒸發(fā)的水由底部節(jié)流孔流人下一效的分布器,繼續(xù)蒸發(fā)。這種蒸餾水機(jī)具有傳熱系數(shù)大、安裝不需支架、操作穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。 2.2.3氣壓式蒸餾水機(jī)。氣壓式蒸餾水機(jī)是將已達(dá)飲用水標(biāo)準(zhǔn)的原水進(jìn)行處理,原水自進(jìn)水管經(jīng)預(yù)加熱器后由泵打入蒸發(fā)冷凝器的管內(nèi),受熱蒸發(fā)。 2.2.4超濾。超濾是種選擇性的膜分離過程?,其過濾介質(zhì)被稱為超濾膜,一般由高分子聚合而成。超濾膜的孔徑大約為2-54Pm,介于微孔濾膜和反滲透膜的孔徑之間,能夠有效地去除源水中的雜質(zhì),如膠體大分子、致熱原等雜質(zhì)微粒。超濾系統(tǒng)的過濾過程采用切向相對(duì)運(yùn)動(dòng)技術(shù),即錯(cuò)流技術(shù)(又稱十字流),使濾波在濾膜表面切向流過時(shí)完成過濾,大大降低了濾膜失效的速度,同時(shí)又便于反沖清洗,能夠較大地延長(zhǎng)濾膜的使用壽命,并有相當(dāng)?shù)脑偕院瓦B續(xù)可操作性。這些特點(diǎn)都表明,超濾技術(shù)應(yīng)用于水過濾工藝是相當(dāng)有效的。與反滲透技術(shù)不同,它不是靠滲透而是靠機(jī)械法進(jìn)行分離的,超濾膜可以使鹽和其他電解質(zhì)通過,而膠體和分子量較大的的物質(zhì)被濾出。超濾膜的清洗:超濾膜經(jīng)過較長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)行后,膜表面會(huì)逐漸形成污染物和凝膠質(zhì)沉淀,在水壓的作用下被壓緊呈致密狀,從而使裝置的運(yùn)行阻力增大,膜的透水能力降低,常需要用特殊的化學(xué)處理法對(duì)膜表面進(jìn)行沖洗處理。沖洗處理有物理法和化學(xué)法。物理法主要是對(duì)膜表面進(jìn)行強(qiáng)力沖洗和反洗法。只有在物理清洗不能滿足需要的情況下才能使用化學(xué)處理法?;瘜W(xué)法按其作用性質(zhì)不同分為酸性清洗堿性清洗氧化還原清洗和生物酶清洗。其中,酸性清洗多采用0.1mol?/?L草酸溶液或0.1mol?/?L鹽酸溶液;堿性清洗主要采用0.1%-0.5%的NaoH水溶液。氧化還原清洗主要是除去有機(jī)污染,采用1%-1.5%的H2O和0.5%-1%Nacl;生物酶清洗主要用于除去油脂和蛋白質(zhì),采用胰蛋白酶和胃蛋白酶作為清洗劑。超濾系統(tǒng)應(yīng)注意的事項(xiàng)主要有:濾膜材料對(duì)消毒劑的適應(yīng)性;膜的完好性;由微粒及微生物引起的污染;筒式過濾器對(duì)污染物的滯留以及密封完好性。 參考文獻(xiàn) [1]林海.制藥業(yè)工藝用水淺析(J).重慶中草藥研究,1999(2). [2]翁柳靜.對(duì)制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)的優(yōu)化與改進(jìn)[D].天津:天津大學(xué),2004.
2020-06-30

片劑生產(chǎn)工藝技術(shù)、流程及潔凈區(qū)域劃分

  摘 要:本文主要對(duì)片劑的生產(chǎn)工藝、流程及潔凈區(qū)域劃分技術(shù)進(jìn)行分析。   關(guān)鍵詞:片劑生產(chǎn);流程;潔凈區(qū)域   1 片劑概述   片劑系指藥材提取物、藥材提取物加藥材細(xì)粉成藥材細(xì)粉與適宜輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的制劑,有?膏片、半?膏片和全粉片。片劑可用壓制或模制的方法制成含藥物的固體制劑,用稀釋劑,也可不用。從19世紀(jì)后,片劑已廣泛使用并一直受到歡迎。   盡管片劑生產(chǎn)的基本操作方法一直保持相同,然而片劑制造工藝以得到很大提高。一直在不停地努力以進(jìn)一步弄清粉粒的物理特性及口服后影響劑型生物利用度的因素。設(shè)備一直在不斷提高,如壓片速度和壓片的均一性方面。   盡管片劑形狀常不一樣,可以是圓形、橢圓形、長(zhǎng)方形、圓柱形或三角形。根據(jù)所含藥物的劑量和可能的服用方法,片劑的大小和重量的差別很大。根據(jù)片劑的壓制還是模制的,可以分為兩大類。壓制片常采用大規(guī)模生產(chǎn)方式,而模制片常是小規(guī)模的。由于模型片生產(chǎn)量比較低,制造時(shí)還需要干燥或無菌條件,這種片劑已逐漸由其他生產(chǎn)方法或劑型來代替,所以現(xiàn)在少見。   1.1片劑的特點(diǎn)。片劑有許多優(yōu)點(diǎn),如:⑴劑量準(zhǔn)確,片劑內(nèi)藥物的劑量和含量均依照處方的規(guī)定,含量差異較小,病人按片服用劑量準(zhǔn)確;藥片廠又可壓上凹紋,可以分成兩半或四分,便于取用較小劑量而不失其準(zhǔn)確性;⑵質(zhì)量穩(wěn)定,片劑在一般的運(yùn)輸儲(chǔ)存過程中不會(huì)破損或變形,使藥含量在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不變。片劑系干燥固體劑型,壓制后體積小,光線、空氣、水分、灰塵對(duì)其接觸的面積比較小,故穩(wěn)定性影響一般比較小;⑶服用方便。片劑無溶媒,體積小,所以服用便利,攜帶方便;片劑外部一般光潔美觀,色、味、臭不好的藥物可以包衣來掩蓋;⑷便于識(shí)別,藥片上可以壓上主藥名和含量的標(biāo)記,也可以將片劑染上不同顏色,便于識(shí)別;⑸成本低廉,片劑能用自動(dòng)化機(jī)械大量生產(chǎn),衛(wèi)生條件也容易控制,包裝成本低。   但片劑也有不少缺點(diǎn),如⑴兒童和昏迷病人不宜吞服;⑵制備儲(chǔ)存不當(dāng)時(shí)會(huì)逐漸變質(zhì),以致在胃腸道內(nèi)不宜崩解或不宜溶出;⑶含揮發(fā)性成份的片劑儲(chǔ)存較久含量下降。   1.2片劑的質(zhì)量要求。優(yōu)良的片劑一般要求:⑴含量準(zhǔn)確,重量差異小;⑵硬度和崩解度要適當(dāng);⑶色澤均勻,光亮美觀;⑷在規(guī)定時(shí)間內(nèi)不變質(zhì);⑸溶出速率和生物利用度符合要求;⑹符合衛(wèi)生學(xué)檢查要求。這些要求包括對(duì)具體品種的特殊要求,在藥典和部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)中有明確的規(guī)定,從而保證用藥質(zhì)量。   2片劑生產(chǎn)工藝技術(shù)與流程   一種片劑的性質(zhì)受處方和制法的影響,而這兩因素之間有很大的相似性。一個(gè)適宜的處方能制得滿意的片劑,因此必須按照需要、有利條件、制法及所用的設(shè)備來設(shè)計(jì)。制備片劑的主要單元操作是粉碎、過篩、稱量、混合(固體-固體、固體-液體)、制粒、干燥及壓片、包衣和包裝等。其制備方法可歸納為濕顆粒法、干法制粒法及直接壓片法等。由于制備過程包括粉碎、過篩及壓片等,所以在生產(chǎn)環(huán)境內(nèi)需要控制溫度和濕度,對(duì)有些產(chǎn)品必須控制在低溫水平,而且應(yīng)注意在粉碎過程中物料之間的交叉污染。   2.1粉碎與過篩   2.1.1粉碎。粉碎主要是借機(jī)械力將大塊固體物質(zhì)碎成適用程度的操作過程。   醫(yī)藥工業(yè)上也可借助其他方法將固體藥物碎至微粉的程度。   2.1.2過篩。⑴過篩。藥物粉碎后,粉末有粗有細(xì),相差懸殊,為了適應(yīng)要求,使粗粉與細(xì)粉分離的操作過程叫做過篩,而這種網(wǎng)孔性工具稱為篩或蘿。⑵藥篩種類。藥篩是指按藥典規(guī)定,全國統(tǒng)一用于藥劑生產(chǎn)的篩,或稱標(biāo)準(zhǔn)篩。在實(shí)際生產(chǎn)中,除某些科研外,也常使用工業(yè)用篩。這類篩的選用,應(yīng)與藥篩標(biāo)準(zhǔn)相近,且不影響藥劑質(zhì)量。藥篩的性能、標(biāo)準(zhǔn)主要決定于篩網(wǎng)。按制篩的方法不同可分為編制篩與沖制篩兩種。編制篩篩網(wǎng)為銅絲、鐵絲、不銹鋼絲、尼龍絲、絹絲編織而成,個(gè)別也有采用馬鬃或竹絲編織的。編織篩在使用時(shí)篩線易于移位,故常將金屬篩線交叉處壓扁固定。沖制篩系在在金屬板上沖壓出圓形或多角形的篩孔而制成的,這種篩堅(jiān)固耐用,孔徑不易變動(dòng),但篩孔不能很細(xì),多用于高速粉碎過篩聯(lián)動(dòng)的機(jī)械上。細(xì)粉一般使用編織篩或空氣離析等方法篩選。   2.2配料、混合。在片劑生產(chǎn)過程中,主藥粉與賦形劑根據(jù)處方分別稱取后必須經(jīng)過幾次混合,以保證片劑質(zhì)量。片劑的含量差異、崩解時(shí)限及硬度變化以及含量偏析分離現(xiàn)象,多由于混合不當(dāng)引起的。主藥粉與賦形劑并不是一次全部混合均勻的,首先加入適量的稀釋劑進(jìn)行干混,而后再加入曲合劑和潤(rùn)濕劑進(jìn)行濕混,以制成松軟適度的軟材。   2.3制檢。除某些結(jié)晶性藥物或可供直接壓片的藥粉外,一般粉木狀藥物均需事先制成顆粒才能進(jìn)行壓片。這是由于:①粉末之間的空隙存在著一定量的空氣,當(dāng)沖頭加壓時(shí).粉末中部分空氣不能及時(shí)逸出而被壓在片劑內(nèi),這樣,當(dāng)壓力移去時(shí),片劑內(nèi)部空氣膨脹以致片劑松裂;②有些藥物的細(xì)粉較疏松,容易聚積,流動(dòng)性差,不能由飼料斗順利流入??字幸蚨绊懫?使片劑含量不準(zhǔn):③處方中如有幾種原輔料粉末,密度差異比較大,這在壓片過程中,由于壓片機(jī)的振動(dòng)會(huì)使重者下沉,輕者上浮.產(chǎn)生分層現(xiàn)象,以致使含量不準(zhǔn);④在壓片過程中形成的氣流容易使細(xì)粉飛揚(yáng),黏性的細(xì)粉易粘附于沖頭表面往往造成黏沖現(xiàn)象。因此必須按照藥物的不同性質(zhì)、設(shè)備條件和氣候等情況合理地選擇輔料制成一定粗細(xì)松緊的顆粒來克服。   2.4干燥。干燥是利用熱能除去含濕的固體物質(zhì)或膏狀物中所含的水分或其他溶劑,獲得干燥物品的工藝操作。在藥劑生產(chǎn)中,新鮮藥材除水,原輔料除濕,水劑、片劑、顆粒(沖劑)等制備過程中均用到干燥。   在適當(dāng)范圍內(nèi),提高空氣的濕度,可使物料表面的溫度也相應(yīng)提高,會(huì)加快蒸發(fā)速度,有利于干燥。但應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)選擇適宜的干燥溫度,以防止某些熱敏性成分被破壞。   空氣的相對(duì)濕度越低,干燥速率越大。降低有限空間相對(duì)濕度可提高干燥效率。實(shí)際生產(chǎn)中常采用生石灰、硅膠等吸濕劑吸除空間水蒸氣,或采用排風(fēng)、鼓風(fēng)裝置等更新空間氣流。   空氣的流速越大,干燥速率越快。但空氣的流速對(duì)降速干燥階段幾乎無影響。這是因?yàn)樘岣呖諝獾牧魉伲梢詼p小氣膜厚度,降低表面汽化的阻力,從而提高等速階段的干燥速率。而空氣流速對(duì)內(nèi)部擴(kuò)散無影響,故與降速階段的干燥速率無關(guān)。   3片劑生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分   片劑車間按其工藝流程可分為“控制區(qū)”和“一般生產(chǎn)區(qū)”。其中“控制區(qū)”包括粉碎配料、混合、制板壓件、包衣、分裝等生產(chǎn)區(qū)域,其他的生產(chǎn)區(qū)域則屬于“一般生產(chǎn)區(qū)”,凡進(jìn)入“控制區(qū)”的空氣應(yīng)經(jīng)過初、中雙效過濾器除塵。按照GMP的要求,“控制區(qū)”的潔凈度要求不大于300000級(jí)。   參考文獻(xiàn)   [1]田英娜,趙同雙,孫建勛.藥物口服固體制劑制粒工藝風(fēng)險(xiǎn)的FMEA分析[C].2012年中國藥學(xué)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì)年會(huì)暨“十二五”醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集(下冊(cè)),2012.   [2]趙宇,彭曉霞.口服制劑中掩蓋異味的常用方法[J].甘肅科技縱橫,2007(1).
2020-06-30

嗎多明氣霧劑緩解心絞痛及血液動(dòng)力學(xué)觀察

  嗎多明(嗎啉代斯酮亞胺,嗎導(dǎo)敏,Molisidomine)是一種亞胺類血管擴(kuò)張劑,內(nèi)服治療心絞痛和心力衰竭有較多報(bào)道,采用氣霧劑緩解心絞痛發(fā)作尚未見報(bào)道,本文旨在驗(yàn)證療效及探討機(jī)理。   對(duì)象與方法   1.1對(duì)象   自1995年2月至6月,本院住院患者,依據(jù)國際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及WHO的缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇穩(wěn)定勞力型心絞痛40例,惡化勞力型心絞痛20例,混合型心絞痛13例,共73例,隨機(jī)分為兩組:?jiǎn)岫嗝鹘M39例,年齡57±10(39-69)歲,合并陳舊性心肌梗塞21例。易順脈組34例,年齡58±9(37-72)歲,合并陳舊性心肌梗塞17例。兩組中有23例冠狀動(dòng)脈造影均至少有一只血管管腔內(nèi)徑狹窄≥50%,其中3例單支病變,6例雙支及14例三支病變。   另選擇21例冠心病患者進(jìn)行左室和冠狀動(dòng)脈造影,左室舒張期末壓(LVEDP)≥16mmHg作為觀察血液動(dòng)力學(xué)改變的對(duì)象,同樣隨機(jī)分為嗎多明組(12例)和易順脈組(9例)。兩組年齡分別為53±10(38-69)歲和51±13(33-67歲),兩組合并陳舊性心肌梗塞分別為9例和6例。   1.2觀察方法   1.2.1試驗(yàn)藥,嗎多明氣霧劑,對(duì)照藥,易順脈氣霧劑(消心痛,德國馬赫大藥廠產(chǎn)品)。   1.2.2觀察期,所有患者內(nèi)服的抗心絞痛藥物不做改變。心絞痛發(fā)作時(shí),立即測(cè)心率、血壓,并描記心電圖按隨機(jī)分組分別使用嗎多明氣霧劑,劑量1.0-1.4mg或易順脈氣霧劑劑量1.25至2.5mg。癥狀緩解后重復(fù)測(cè)心率、血壓和描記心電圖,若噴藥后10分鐘癥狀未緩解,立即舌下含服硝酸甘油或心痛定,或給予止痛劑。   1.2.3血液動(dòng)力學(xué)的測(cè)定,經(jīng)股動(dòng)脈刺送入6F或7Fpigtail導(dǎo)管至左心室測(cè)壓,LVEDP≥16mmHg者,依據(jù)隨機(jī)分組編號(hào)分別使用嗎多明、易順脈氣霧劑,劑量同前,分別于噴藥前,噴藥后2、5/7和10分鐘分別描記左室壓力曲線。   1.3緩解心絞痛的藥物療效評(píng)定   本組依據(jù)用藥后心絞痛改善的程度分為:   顯效:癥狀完全緩解;有效:癥狀顯著緩解,無需再給第二種藥物;無效:癥狀緩解不明顯,需要用其他抗心絞痛措施。   1.4統(tǒng)計(jì)方法   用藥前后同一指標(biāo)變化采用重復(fù)測(cè)定資料方差分析,組間差別分別采用t檢驗(yàn)和方差分析。   結(jié)果   2.1癥狀療效及S-T段移位的變化   嗎多明氣霧劑最快起效時(shí)間70秒,易順脈氣霧劑為55秒,兩組緩解心絞痛發(fā)作及S-T段移位恢復(fù)情況比較,各項(xiàng)指標(biāo)兩組間無明顯差異(P>0.05)。   2.2心率和血壓變化   心絞痛發(fā)作時(shí)及用藥癥狀緩解后的心率,嗎多明組分別為75±10和73±11次/分,易順脈組分別為78±19和75±9次/分。心率在癥狀發(fā)作時(shí)和用藥后,以及兩組間均無顯著性差異(P>0.05)。癥狀發(fā)作時(shí)及用藥后血壓,嗎多明組分別為130±20/79±10及126±19/77±11mmHg,易順脈組分別為132±20/79±8及125±16/76±13mmHg。其差異僅同組癥狀發(fā)作時(shí)與用藥后的收縮期血壓比較有顯著性差異(P<0.05)。心率血壓乘積(HR×SBP-2),癥狀發(fā)作時(shí)與用藥后,嗎多明組分別為97.50±22及91.98±24有顯著差異(P<0.05),易順脈組分別為102.96±31及93.75±22有顯著差異(P<0.05)。   2.3左室壓力變化   嗎多明組用藥后心率、左室收縮壓(LVSP)和LVEDP的變化與易順脈組比較,兩組患者的心率用藥前后及組間比較無顯著差異(P>0.05)?;颊叩腖VSP用藥前兩組比較無顯著差別(P>0.05)。嗎多明用藥后5分鐘降低10.5mmHg(P>0.05)而易順脈組降低9.5mmHg,與用藥前比較,壓力下降有顯著性差異(P<0.05及0.01),與用藥前比較壓力降低最大幅度,嗎多明組6.6mmHg而易順脈13.4mmHg,易順脈組壓力降低幅度明顯大于嗎多明組(P<0.05)。   2.4副作用   嗎多明組和易順脈組分別有2例和4例主訴輕度頭暈,但很快消失,易順脈組1例自訴噴藥后3分鐘伴輕度頭痛,無其他副作用。   討論   嗎多明為非硝酸酯類血管擴(kuò)張劑,本組使用氣霧劑的劑量,緩解心絞痛的起效時(shí)間,有效率及心電圖的改善情況與易順脈接近。嗎多明用藥后,與心絞痛發(fā)作時(shí)比較,血壓輕度下降,但仍在正常水平。引起血壓下降,可能由于藥物擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈和癥狀緩解后交感神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)有所減弱共同的影響。   嗎多明緩解心絞痛機(jī)理,公認(rèn)與硝酸酯相似,它的主要作用是通過強(qiáng)效擴(kuò)張靜脈血管,減輕左室前負(fù)荷,降低心肌氧耗量,同時(shí)也有擴(kuò)張狹窄的冠狀動(dòng)脈和側(cè)支血管的作用。本組用嗎多明后LVEDP下降,心肌氧耗量減少,與易順脈是一致的,也支持上述觀點(diǎn)。但細(xì)胞機(jī)理有不同,硝酸酯解離為無機(jī)硝酸鹽過程,需疏基(SH)參與,形成一氧化碳(NO),激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶,使環(huán)鳥甘酸單磷酸(CGMP)增加,從而降低包漿鈣離子,則平滑肌松弛;而嗎多明的代謝物(R-NNO)解離成NO時(shí),無需SH基。有作者認(rèn)為,硝酸酯產(chǎn)生耐藥性機(jī)理之一是SH基的消耗,所以兩藥無交叉耐藥現(xiàn)象。患者對(duì)硝酸酯有耐藥時(shí),可試用嗎多明,嗎多明藥效時(shí)間長(zhǎng),可達(dá)6-7小時(shí),因此本藥在緩解癥狀后,尚可較長(zhǎng)時(shí)間預(yù)防再發(fā);而易順脈藥效時(shí)間較短,僅30-60分鐘。雖然嗎多明每降低LVEDP的幅度遜於易順脈,但在慢性左心功能不全,長(zhǎng)期易順脈已產(chǎn)生耐藥性者,也可與本藥合并使用。   綜上所述,嗎多明氣霧劑臨床療效肯定,起效作用快,藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),不良反應(yīng)少,癥狀輕,不產(chǎn)生耐藥性,期使用安全。
2020-06-30

關(guān)于嗎多明無致癌風(fēng)險(xiǎn)的論述

摘要:?jiǎn)岫嗝骺捎糜诼院图毙孕牧λソ叩闹委煟梢灶A(yù)防心肌梗死。目前,國外有文獻(xiàn)報(bào)道,嗎多明具有致癌作用,通過研究表明是嗎多明的代謝產(chǎn)物morpholine(嗎啉)有致癌性。因此,在使用嗎多明作為原料進(jìn)行制劑生產(chǎn)時(shí)需嚴(yán)格控制雜質(zhì)嗎啉的含量,且選擇舌下含服或吸入給藥的方式避免嗎啉的生成。 關(guān)鍵詞:?jiǎn)岫嗝?、嗎啉、致癌? 嗎多明又名脈導(dǎo)敏,嗎導(dǎo)敏,脈心導(dǎo)敏,嗎酮胺?;瘜W(xué)名:N-(乙氧羰基) -3-(4-嗎啉基)斯德酮亞胺,分子式:C9H14O4N4。屬于亞胺類化合物,為鈣拮抗藥。本品目前已在中國、奧地利、比利時(shí)、法國、德國、意大利、西班牙、瑞士、日本等國獲準(zhǔn)生產(chǎn)。 一、嗎多明的作用 嗎多明直接擴(kuò)張容量血管平滑肌,特別是靜脈和小靜脈血管平滑肌,使血壓輕度下降,減少回心血量和心排血量,降低心臟的前負(fù)荷,使左心室的充盈壓及左心室舒張末壓下降,心室壁肌張力降低,心肌耗氧量減少。嗎多明也擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和小動(dòng)脈,輕度降低心臟的后負(fù)荷,降低肺動(dòng)脈壓,對(duì)收縮壓的降低比舒張壓更為顯著,增加冠脈血流量,改善心內(nèi)膜下層心肌的供血,促進(jìn)側(cè)枝循環(huán),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)能縮小實(shí)驗(yàn)性心肌梗死的區(qū)域。 二、嗎多明的臨床應(yīng)用 嗎多明可用于慢性和急性心力衰竭的治療。據(jù)1985年Larbig等報(bào)道,嗎多明治療慢性心力衰竭,采用1天4次,每次4mg的療法,則能減少肺動(dòng)脈、肺毛細(xì)血管栓塞,調(diào)整心房血壓及心臟輸出壓。而對(duì)整個(gè)系統(tǒng)血壓沒有變化。據(jù)Reifart等報(bào)道,由于心肌梗死而引起的急性左心衰竭,用嗎多明治療已顯示出有益的血流動(dòng)力學(xué)效果,可使肺動(dòng)脈、心舒張壓適度降低,從而緩解病情發(fā)作。據(jù)1993年Gryglewaki等[1]報(bào)道,嗎多明分子式為C9H14O4N4,結(jié)構(gòu)中有多個(gè)NO基團(tuán),現(xiàn)代藥理證明N0基團(tuán)具有多種生理活性如擴(kuò)張冠狀血管使神經(jīng)興奮以及抗某些疾病等。所以嗎多明是一優(yōu)秀NO基團(tuán)供應(yīng)藥物。能治療心肌缺血,提高心肌保護(hù)能力??勺鳛橹委熂?、慢性心力衰竭的藥物。 據(jù)波蘭學(xué)者Giedrojc 等[2]報(bào)道,嗎多明是一個(gè)血冠擴(kuò)張藥物,特別是專屬性的內(nèi)皮衍化松馳因子(EDRF)。嗎多明在試驗(yàn)動(dòng)物中呈現(xiàn)良好的預(yù)防血栓效果,與其它各類藥物相比,嗎多明屬佼佼者。據(jù)印度學(xué)者Dikshit等[3]報(bào)道,嗎多明對(duì)肺部血栓的治療在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中得到較好效果。馬丁代爾大藥典也把嗎多明作為預(yù)防心肌梗死的藥物。 三、嗎多明致癌性研究 目前,國外有文獻(xiàn)報(bào)道,嗎多明具有致癌作用,其主要依據(jù)是嗎多明通過口服給藥,經(jīng)肝臟代謝后,其代謝產(chǎn)物為morpholine(嗎啉),此化合物具有致癌性。對(duì)此,國外針對(duì)嗎啉的致癌及毒性進(jìn)行了相關(guān)的研究試驗(yàn)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,當(dāng)嚙齒動(dòng)物-小鼠口服2560mg/kg嗎啉時(shí)可產(chǎn)生致癌性,引發(fā)支氣管癌,肝癌(具體數(shù)據(jù)見下附表1)。而嗎多明這一物質(zhì)并不具有致癌性,只有通過口服給藥后,經(jīng)肝臟作用產(chǎn)生代謝產(chǎn)物——嗎啉,并達(dá)到一定量的嗎啉時(shí),方能產(chǎn)生致癌作用。因此,在嗎多明的原料研發(fā)時(shí),為降低其致癌風(fēng)險(xiǎn),對(duì)其雜質(zhì)嗎啉有嚴(yán)格的規(guī)定,即嗎啉雜質(zhì)不得超過0.01%。在制劑研發(fā)時(shí),為進(jìn)一步降低該產(chǎn)品的致癌風(fēng)險(xiǎn),其給藥途徑采用直接進(jìn)入血循環(huán)、不經(jīng)肝臟代謝的方式進(jìn)行給藥,如通過肛門給藥、呼吸道給藥或粘膜給藥。這些給藥途徑不會(huì)經(jīng)肝臟作用產(chǎn)生代謝物,使嗎多明的致癌風(fēng)險(xiǎn)得到了消除。目前市場(chǎng)上常用的嗎多明制劑有嗎多明片、嗎多明氣霧劑等。 嗎多明氣霧劑的規(guī)格為1%,每瓶重量14g,每瓶200撳,內(nèi)含嗎多明140mg(0.7mg/撳)。其有效成分嗎多明通過呼吸道給藥,由肺泡吸收,直接進(jìn)入血液循環(huán),不經(jīng)肝臟代謝,直接通過腎臟排泄,不產(chǎn)生代謝產(chǎn)物嗎啉。因此,嗎多明氣霧劑并無致癌風(fēng)險(xiǎn),可廣泛應(yīng)用于心絞痛的預(yù)防與治療,尤其在預(yù)防心絞痛發(fā)作上可有效降低心絞痛的發(fā)作次數(shù),為心絞痛患者帶來平安和福音。 附表1 嗎啉的毒性作用試驗(yàn)數(shù)據(jù) 毒性作用試驗(yàn)數(shù)據(jù) 編號(hào) 毒性類型 測(cè)試方法 測(cè)試對(duì)象 使用劑量 毒性作用 1 急性毒性 口服 嚙齒動(dòng)物-大鼠 1450 mg/kg 詳細(xì)的毒副作用沒有報(bào)告以外的其他致死劑量值 2 急性毒性 吸入 嚙齒動(dòng)物- 大鼠 8000 ppm/8H 詳細(xì)的毒副作用沒有報(bào)告以外的其他致死劑量值 3 急性毒性 口服 嚙齒動(dòng)物- 小鼠 525 mg/kg 1.行為毒性——睡眠 2.行為毒性——嗜睡 4 急性毒性 吸入 嚙齒動(dòng)物- 小鼠 1320 mg/m3/2H 1.眼毒性——流淚 2.行為毒性——共濟(jì)失調(diào) 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——黃萎病 5 多次劑量 口服 嚙齒動(dòng)物- 大鼠 24 mg/kg/30D-I 1.胃腸道毒性——壞死 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——腎,輸尿管,膀胱(包括急性腎功能衰竭,急性腎小管壞死) 3.慢性病相關(guān)毒性——死亡 6 多次劑量 吸入 嚙齒動(dòng)物- 大鼠 70 mg/m3/4H/17W-I 1.血管毒性——自主神經(jīng)調(diào)節(jié)降低 2.血液毒性——白細(xì)胞數(shù)量變化 7 多次劑量 口服 嚙齒動(dòng)物-豚鼠 13500 mg/kg/30D-I 1.胃腸道毒性——壞死 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——腎,輸尿管,膀胱異常(包括急性腎功能衰竭,急性腎小管壞死) 3.慢性病相關(guān)毒性——死亡 8 多次劑量 吸入 嚙齒動(dòng)物-豚鼠 70 mg/m3/4H/17W-I 1.肝毒性——肝功能異常 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——尿中成分改變 9 致癌性 口服 嚙齒動(dòng)物- 小鼠 2560 mg/kg/Y-C 1.致癌性——致癌 2.肺部、胸部或者呼吸毒性——支氣管癌 3.肝毒性——肝癌 ? 參考文獻(xiàn) [1] Gryglewaki, R. J , Swiee J, Chlopickis. 嗎多明對(duì)伊洛前列素在貓心肌缺血中的心臟保護(hù)作用. J PhyaiolPharmacol, 1993 ,44(3) :313. [2] Giedrojc Jan , Bielawiec Michal ,Jaromin Jacek. 嗎多明與不同的抗血栓形成藥物的組合在激光誘發(fā)血栓形成中的作用。 Mater Med Pol (Engl. Ed) ,1993 ,25(3-4):153. [3]Dikshit M. Seth P ,Srimal R C. 嗎多明和自由基清除劑對(duì)小鼠肺血栓栓塞的影響。 Thromb Rea,1993(4) :317.
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